本文作者:qiaoqingyi

诺贝尔编程(诺贝尔td97423)

qiaoqingyi 04-09 113

  当地时间8月15日,阿尔伯尼生物医学奖宣布将2017年奖项授予5名在基因编辑领域做出先驱性贡献的杰出科学家。

  80后科学家张锋成为历史上第二名获得此奖项的华人学者。该奖项为全球生物医学领域最知名、最具影响力的奖项之一,被视为诺贝尔奖风向标。

  先看看他简单的履历吧:

  1983年出生中国石家庄

  2004年毕业于哈佛大学化学物理专业

  2009年取得斯坦福大学化学与生物工程博士

  2011年加入麻省理工学院

  2013年发现CRISPR/Cas系统可用来编辑DNA,使基因疗法成为可能。获得美国瓦利基金青年研究家奖(Vallee Foundation YoungInvestigator Award),奖金 25 万美元。

  2014年被《Nature》杂志评为2013年年度十大科学人物之一;获得National Science Foundation (NSF)最高荣誉Alan T. Waterman Award,Jacob Heskel Gabbay Award in Biotechnology and Medicine,和Society for Neuroscience Young Investigator Award;获得美国首个CRISPR专利;设立Editas Medicine公司,该旨在利用 CRISPR 基因编辑技术开发出直接更改致病基因的疗法,获得4300万美元风投。

  2015年获Tsuneko Reiji Okazaki Award;

  2017年,张锋成为麻省理工学院最年轻华人终身教授。

  

  值得一提的是:

  今年7月31日,张锋及其研究小组成员David Scott在《自然》子刊Nature Medicine上发表了题为“Implications of human genetic variation in CRISPR-based therapeutic genome editing”的新成果。

  研究称,我们DNA中的天然差异可能会通过阻碍Cas9酶作用于正确的基因目标,从而削弱CRISPR技术精准编辑人类基因组的能力。对这一问题严重程度的分析将对如何在临床试验中测试基因组编辑技术,以及是否这类技术能够被广泛应用产生重要的影响。

  据The Scientist的报道称,2014年,研究人员首次开始调查基因变异将如何影响CRISPR-Cas9编辑它的“目标”。但是,究竟这种变异对Cas9识别其预期编辑位点的能力的影响程度是怎样的一直尚不清楚。

  在这项研究中,科学家们分析了来自Exome Aggregation Consortium和1000 Genomes的数据,结果发现,DNA差异极大影响了RNA导向的内切酶(如Cas9)的效力。

  作为该研究的一部分,作者们调查了个体12个与疾病相关的基因的导向RNAs(guide RNAs)。结果发现,这些导向 RNAs脱靶位点的数量从0到一万以上不等,具体取决于相关基因的基因组特性(genomic idiosyncracies)。

  

  张锋在给The Scientist的邮件中写道:“这些分析表明,候选患者的全基因组测序将对最小化导向RNA失败的可能性(这种失败是由目标位点的基因变异引起的)起到帮助。”

  哈佛大学遗传学家George Church表示,遗传变异可能会导致两种潜在的问题:第一,无法编辑目标DNA;第二,编辑了错误的位点。出现第二个问题的话,会更难解决。

  该研究中,张锋和Scott描述了一种设计导向RNA的新途径:使导向RNA能够避免靶向高突变区域。尽管如此,Church表示:“即使我们现在已经对罕见变异有了‘深入报道’,但大部分变异还是未知的。”

  张锋和Scott认为,包括GUIDE-seq、CIRCLE-seq等在内的一些筛选策略能够揭示RNA导向的核酸酶的脱靶切割活性,应该被用于寻找针对特定疾病的、最好的导向RNA和内切酶组合(guide RNA–enzyme combination)。

  张锋还指出,对于基于CRISPR-Cas9的疗法的早期研究和相关临床试验来说,全基因组测序数据可以用来排除那些遗传组成会潜在降低疗效或增加脱靶编辑可能性的患者。

  论文中,作者们强调,全基因组测序将对匹配患者遗传变异和最有效导向RNA至关重要。

  Broad研究所的遗传学家Daniel MacArthur说:“很幸运的是,在CRISPR发展的同时,与人类基因突变模式有关的可用数据也在激增。这些信息将帮助制药公司开发基于CRISPR的疗法。”

  我们来看一看这位科学家的发展之路。

  少年的科学梦想

  这名生命科学领域的年轻领袖,在美国中部的一个小城市起步。张锋1983年出生于中国河北石家庄,93年随父母移民美国爱荷华州Des Moines。

诺贝尔编程(诺贝尔td97423)

  在业内资深新闻网站STAT的一次采访中,张锋教授和他的母亲都回忆起了一个秋夜发生的故事——那天回家的路上,母子俩被漫天的落叶所深深吸引。这些秋叶在发芽生长的几个月后,逐渐老去和死亡,留下了生命中最后的一抹亮色。在车上,母子俩聊起了生命的短暂。是的,生命很容易就会消逝。很快,连存在过的痕迹都会难以辨识。“我想要尽力改变些什么东西,这对我来说很重要”,张锋教授说道。

  很快,年轻的张锋在自己的身边找到了兴趣点——他的父母都是计算机科学专业,这让张锋对编程产生了兴趣。而1993年上映的《侏罗纪公园》,让张锋意识到,生物体原来也是一个可以编辑和控制的系统。

  上高中时,老师观察到他对恐龙及生物工程表现出超乎寻常的兴奋和兴趣。不久以后,这位老师帮张锋在当地的the Human Gene Therapy Research Institute实验室找到了一份志愿者的工作。从此以后,张锋每天放学以后都会到实验室来参与一些分子生物学的工作。在那里,张锋从零起步,学会了如何将来自水母的绿色荧光蛋白基因,转移到另一个生物的细胞内,并让它顺利工作。“它们发光了!”尽管已过去了20多年,但当回忆起实验成功的那一刻,张锋教授还是难掩兴奋。

  凭借在这个实验室做出的一个遗传学课题,张锋获得了2000年的“英特尔科学奖”全美第三名。要知道这项享有盛誉的科学大赛起源于1942年,已经有8名获奖者后来荣获诺贝尔奖,其中就包括钱学森的堂侄,加州大学圣地亚哥分校的钱永健教授,在1968年15岁时获得Intel Science Talent Search奖。

  高中毕业后,张锋获得了哈佛大学的全额奖学金,前往波士顿继续学习。很快,在著名华人学者庄小威教授的帮助下,张锋与其他几名研究人员一道,帮助解释了流感病毒进入细胞的方法。他所利用的技术,正是自高中时就驾轻就熟的绿色荧光蛋白。

  人们往往把这称为命中注定:他的每一步,都像是为之后所做的铺垫。一颗学术之星,也正在冉冉升起。

  诺贝尔奖级别的发现

  高中以后张锋顺利考取了哈佛化学及物理专业。他后来解释为什么选择这个专业而不是他已经有所成就的分子生物学。虽然分子生物学每天都有令人振奋的新进展,物理和化学的基本原理却是比较稳定的,他想要打好基础,让自己在今后的学术道路具有坚固的基石。在哈佛大学的本科学习期间,他受到庄晓薇的赏识,进入了她的实验室。

  2004 年,张锋来到斯坦福大学申请就读研究生。他原本想要拜访诺奖得主朱棣文(StevenChu),却阴差阳错地碰到了刚刚拥有自己实验室的 Karl Deisseroth。经过短暂沟通之后,Zhang 对 Deisseroth 的课题非常感兴趣,Deisseroth 也对张锋在化学和物理方面的坚实基础留下了深刻印象,他尽力说服张锋加入在自己新建的实验室。他们的合作促成了一个全新的领域,也就是大名鼎鼎的光遗传技术,利用光学刺激和来自水藻的光敏感蛋白精密控制大脑神经元活动。这为最终理解大脑如何工作,如何产生意识和情感,又如何在神经退行性疾病中发生故障提供了阿拉丁神灯一般的强有力工具,也使得他们在脑科学的发展史上深深地刻下了自己的名字,并因此荣获了2012Perl-UNC Neuroscience Prize 和 2014 Alan T. Waterman Award 。

  在哈佛大学GeorgeChurch教授的实验室完成博士后训练后,张锋成了布罗德研究所(BroadInstitute)最年轻的科研负责人。这家附属于麻省理工学院和哈佛大学的机构一共有8名核心成员,张锋也是其中之一。

  在那里,张锋教授显示出了卓越的眼光。“他总是能发现具有潜力的想法”,他的同事们在一次采访中曾这样说道。自然,像CRISPR-Cas9基因编辑系统这样充满变革能力的技术,也不会被张锋教授的慧眼所忽略。

  在当时的2011年,已有少数的研究团队开始利用CRISPR/Cas来靶向基因组的一些精确区域,但却没有人想到或者把它用作调整人类基因组的工具。而张锋在短时间内吸收了前人的研究成果,改进了CRISPR/Cas,证实它能够在人类细胞中起到基因剪裁的作用。自从张锋捅破这层窗户纸以后,迎来了基因组编辑领域许多的进展和应用。

  CRISPR/Cas是一种在大多数细菌和古细菌中存在的天然免疫系统,利用了插入到基因组中的病毒DNA(CRISPR)作为引导序列,通过CRISPR相关酶(Cas)来切割入侵病毒基因组物质。最初,CRISPR-Cas9系统仅仅是特定细菌体内用来抵御病毒感染的“免疫系统”,然而包括张锋教授在内,许多科研人员都意识到,这一系统有望用于精确、快速的基因编辑。2012年,JenniferDoudna教授与EmmanuelleCharpentier教授在《科学》杂志上发表文章,确认CRISPR-Cas9系统在体外实验中能“定点”对DNA进行切割。两个月后,VirginijusSiksnys教授在《PNAS》杂志上发表了类似的研究。这些论文也表明CRISPR-Cas9系统作为基因编辑工具的巨大潜力。

  

  这离CRISPR-Cas9系统的进一步应用只差临门一脚:科学家们需要证实,这项来源于细菌的基因编辑系统,同样能应用于人体。这可是个大胆的假设。要知道,两者的基因组复杂程度有着云泥之别。

  然而张锋教授与他的团队做到了。2013年,张锋教授在《科学》杂志上发表了一篇重磅研究:他们首次在哺乳动物内应用了CRISPR-Cas9系统,并确认它能在几周内建立起小鼠的疾病模型。此外,张锋团队也首次在人体细胞内成功地用CRISPR-Cas9系统完成了基因编辑。

  这些发现带来了CRISPR-Cas9系统的巨大变革。它让科学家们能够完成先前不敢设想的工作。如今,我们有望能清除每一个受感染细胞中的艾滋病病毒,或是治疗镰刀状红细胞贫血症等经典的遗传疾病。甚至,科学家们已经畅想利用它来攻克癌症的可能。此外,它也能在植物的基因组中得到应用。这能带来全新的生物能源,或带来性状更稳定的作物。

  2016年6月,CRISPR-Cas9技术已被美国国立卫生研究院正式批准用于人体基因编辑。宾州大学的CarlJune教授等人希望利用CRISPR-Cas9技术移除癌症患者T细胞的多个基因,从而激活T细胞,用来治疗癌症。而Nature也报道说华西医院的卢铀教授的团队在8月开展了史上首例CRISPR-Cas9系统在人体中的应用,用于肺癌患者的治疗。这表明这一领域有巨大的潜力。

  2014年4月15日,美国专利局将CRISPR-Cas9技术的专利颁发给张锋所在的Broad研究所,而张锋博士就是该专利的发明者。专利权限包括在真核细胞或者任何细胞有细胞核的物种中使用CRISPR。这就意味着,他们拥有在除细菌外的任何生物中使用CRISPR的权益,包括老鼠、猪、牛和人。这使得他和他的研究所几乎可以控制所有与CRISPR相关的重要商业应用。

  2016年,张锋教授作为“下一代领袖”(Next Generation Leaders)之一,登上了《时代周刊》亚洲版的封面。在报道中,《时代周刊》认为他的工作给CRISPR-Cas9系统带来了巨大变革,让科学家们能够完成先前不敢设想的工作。

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